Рак предстательной железы молекулярные маркеры

СОДЕРЖАНИЕ
0
27 просмотров
28 января 2019

научная статья по теме МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Общие и комплексные проблемы естественных и точных наук

Цена:

Авторы работы:

Научный журнал:

Год выхода:

Текст научной статьи на тему «МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ»

УДК 616-006.03: 616-006.04

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

© 2009 г. Д.И. Водолажский1, Н.Н. Тимошкина1

Рак простаты (или рак предстательной железы) занимает второе место в общей статистике мужской смертности от онкозаболеваний. Для своевременного назначения курса лечения, прогнозирования течения болезни и применения адекватной терапии необходимы информативные маркеры наличия и прогрессии рака простаты. В настоящее время описаны многочисленные маркеры, характеризуемые разными идентификационными и прогностическими возможностями. В данном обзоре приведена информация о молекулярно-генегических маркерах, которые коррелируют с наличием рака простаты, развитием болезни, рецидивом, предсказанием ответа на терапию и/или протеканием этого заболевания без острой патологии. Рассмотрены некоторые критерии, которые нужно учитыватЕ, при выборе маркеров для дальнейшего развития в качестве клинического инструмента, подробно обсуждены несколько перспективных маркеров (granulin А, glutathione S-transferase 1, prostate stem cell antigen, prostate-specific membrane antigen и telomerasc reverse transcriptase).

Ключевые слова: гранулин A (CRN-А), глутатион S-грансфераза I (GSTP]), антиген стволовых клеток простаты (РДСЛ), иростатспецифичный мембранный антиген (PSMA), обратная транс-криптаза теломеразы (ТЕНТ), простатспецифичная кислая фосфатаза (РАР), иростатспецифичный антиген (PSA).

Введение в клиническую практику скрининга сыворотки крови на простатспецифичиый антиген (PSA) привело к стремительному увеличению выявляемого уровня распространения РПЖ в бессимптомных выборках (группы обследуемых, не имеющих симптомов и жалоб на проявления рака предстательной железы) и количества мужчин, подвергающихся радикальной про-статэктомии и лучевой терапии [1, 2]. Ложнопо-ложительные результаты по PSA в настоящее время являются существенной проблемой, поскольку заставляют прибегать к ненужной биопсии, поэтому целесообразность тотального определения PSA как прогностического показателя для хирургического вмешательства недавно была поставлена под сомнение [3].

До настоящего времени не обнаружены маркеры, которые могли бы дифференцировать острую клиническую фазу РПЖ от клинически мягкого течения этой болезни. Такие диагностические возможности чрезвычайно актуальны, поскольку, согласно статистике, в течение пяти лет после диагностирования локального РПЖ

1 Южный научный центр Российской академии наук, 344006, Ростов-на-Дону, ул. Чехова, 41; тел. 8 (863) 266-56-77, с-шат!: уоск>1а/Ь81а@ттЫ. krinc.ru.

выживает 88% пациентов, тогда как доля выживших пациентов с диагностированной болезнью на метастазирующей стадии составляет только 29% [4J. Определение РПЖ на ранней стадии также существенно повышает уровень выживаемости пациентов после радикальной простатэктомии [5]. Поэтому необходимы более чувствительные и «превентивные» маркеры наличия рака простаты и начала его прогрессии. Это поможет избежать неадекватного лечения, предсказывать течение болезни и применять более эффективную терапию. Многочисленные работы в этой области выявили разнообразные потенциальные маркеры РПЖ в сыворотке крови, моче, семенной жидкости и гистологических образцах. Эти маркеры отличаются от хромосомных аберраций, которые не будут здесь рассматриваться [6].

1. ИСТОРИЯ РАЗРАБОТКИ MAPKRPOB РАКА ПРОСТАТЫ

1.1. Prostatic acid phosphatase; РАР. Альтернативные названия: phosphatase, prostate-specific acid; ACPP.

О первом зарегистрированном случае рака предстательной железы сообщил Langstaff в

1817 г. [7]. Сто восемнадцать лег спустя, в 1935 г., в эякуляте мужчин идентифицировали простатспецифичную кислую фосфатазу

Tailor и др. [9] сообщили о полной кодирующей последовательности гена PAP, открытая рамка считывания которого кодирует белок из 342 аминокислотных остатков с расчетной молекулярной массой приблизительно 50 кДа. Sharief и Li [10] определили нуклеотидные последовательности 10 экзонов и фланкирующих областей этого гена, расположенного в хромосомном ло-кусе 3q21-23. Они также сообщили о том, что полная длина гена PAP составляет по крайней мере 50 тысяч пар нуклеотидов (тин). Первичная нуклеотидная последовательность гена PAP включает семь Alu-повторов, три из которых расположены непосредственно выше по течению от экзона 1, а другие были идентифицированы в интроне 1.

Клинические исследования выявили высокие концентрации PAP в первичных и метастази-рующих тканях РПЖ и в сыворотке крови человека, что сделало его основным кандидатом в маркеры диагностики рака простаты [11J. Понижение уровня PAP в сыворотке крови обнаружили в ответ на терапию антиандрогенами, тогда как увеличение уровня содержания этого маркера в сыворотке было связано с неудачными попытками лечения, а также с рецидивами болезни [12]. Однако в дальнейшем было показано, что уровни PAP в сыворотке крови повышены у подавляющего количества мужчин с метастазами рака простаты [II], тогда как только у 20% мужчин с локализованным РПЖ обнаруживали отклоняющиеся от нормы уровни содержания этого фермента [13]. Более того, для проведения анализа на наличие этого маркера требовался тщательный отбор образцов и их подготовка, потому что пробы загрязняются тромбоцитами и лейкоцитами, которые являются источниками кислых фосфатаз (ложноположительные результаты) [14], а также потому, что активность PAP быстро снижается при комнатной температуре [15]. Развитие радиоиммунных методов обеспечило некоторое усовершенствование анализа на PAP [16], но достигнутый уровень чувствительности остается недостаточным для обнаружения болезни на ранних стадиях.

1.2. PSA (Prostate-Specific Antigen). Альтернативные названия: kallikrein-related peptidase 3 (KLK3); kallikrein 3; antigen prostate-specific (APS).

PSA — калликреинподобная сериновая протеа-за третьего типа. Впервые была описана в

1971 г. [17]. PSA синтезируется в эпителиальных клетках простаты и кодируется андроген-зависи-мым геном, расположенным в хромосомном ло-кусе I9ql3.3-13.4 [1Н]. Это одноцепочечный гли-конротеин с молекулярной массой приблизительно 33 кДа. главная функция которого -предотвращать агрегацию спермы благодаря своей протеолитической активности [19]. Радиоиммунологическое исследование сыворотки для определения количества этого антигена (так называемый тест на PSA) до сих пор широко используется для диагностики и контроля результатов лечения простатической карциномы |20].

В 1980 г. PSA был обнаружен в сыворотке крови больных раком простаты и впоследствии было установлено критическое содержание PSA в сыворотке крови мужчин на уровне 4 нг/мл [21]. Уровень в сыворотке выше 4 нг/мл служил первым сигналом для дальнейшей клинической оценки возможного наличия карциномы простаты [22]. Однако другие исследования подвергли сомнению чувствительность и специфичность PSA-теста [23-25|. Проблема состоит в том, что причиной повышения сывороточного уровня PSA может быть не только рак простаты, но и доброкачественная (мягкая) простатическая гипертрофия (BPH) и простатит. В итоге ложноположительные результаты, являющиеся существенной проблемой для теста PSA, могут потребовать проведения ненужной и болезненной биопсии. Не меньшую озабоченность вызывает и то, что у 20-30% мужчин с РПЖ в сыворотке крови уровни PSA находятся в нормальном диапазоне, что является причиной недиагностирован-ной болезни (ложноотрицательные результаты). Stamey и др. показали, что дооперационные уровни PSA в сыворотке не коррелируют с объемом раковой опухоли или видом образцов после простатэктомии, имеющих большой коэффициент Глисона. Корреляция также отсутствовала между результатами лечения и доопера-ционными уровнями PSA в сыворотке крови в диапазоне 2-9 нг/мл [26]. Кроме того, преувеличена тканеспецифичность PSA, небольшие количества которого обнаруживают во множестве других неонкотрансформированных тканей мужчин и даже у женщин [27].

Несмотря на указанные выше недостатки и критику, PSA в настоящее время — лучший клинический маркер, доступный для диагностики рака простаты, и единственный маркер РПЖ, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США [28, 29] и Минздравсоцразвития РФ [30].

2. КОРРЕЛЯЦИЯ ГЕНОМНЫХ И ПРОТЕОМНЫХ МАРКЕРОВ С РИЖ

Стремительное увеличение зарегистрированных случаев РПЖ привело к лавине исследований, в которых предпринимаются попытки установить связь различных геномных и белковых маркеров с наличием рака простаты, прогрессией этой болезни или выздоровлением пациентов. Некоторые из этих маркеров были предложены для терапевтических целей при лечении РПЖ. Однако до настоящего времени ни один из потенциальных маркеров не был утвержден для клинического использования.

В таблице 1 приведена информация о некоторых генах и/или соответствующих им белках, которые играют важную роль в карциногенезе предстательной железы и/или прогрессии этой болезни. Все эти маркеры свидетельствуют об определенном уровне корреляции с наличием РПЖ, прогрессией болезни, ее рецидивом, а также помогают дать прогноз результатов терапии или выздоровления. Информация об этих маркерах была накоплена благодаря использованию баз данных РиЬМес! и СепеСагёк [31]. Доказательства ассоциации какого-либо маркера с РПЖ человека описаны в публикациях — от еди-

ничных, как в случае с UROC 28, до тысяч работ, как в случае с PSA. В свете быстрого открытия новых маркеров с помощью всестороннего анализа экспрессии ДНК и развития методов протеоми-ки нет никакого сомнения в том, что приведенный здесь список является далеко не полным.

Маркеры, представленные в таблице I, охватывают многообразные биохимические и клеточные функции: факторы транскрипции, про-теазы, киназы, фосфатазы, ингибиторы проте-аз, циклинзависимые ингибиторы киназ, цито-кинины, обратные транскриптазы, рацемазы, редуктазы, синтетазы, гидролазы, РНК-азы, ша-пероны, компоненты ядерного матрикса, мембранных структур и наборы белков для связывания различных лигандов и контроля проницаемости. Есть также девять б

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Пoхожие научные работы по теме «Общие и комплексные проблемы естественных и точных наук»

ВОДОЛАЖСКИЙ Д.И., ГУСЕВ С.А., ТИМОШКИНА Н.Н. — 2009 г.

Молекулярные маркеры метастазирования аденокарциномы предстательной железы Текст научной статьи по специальности «Медицина и здравоохранение»

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Кунин И. С., Бобоев М. М., Куценко О. С., Мостович Л. А., Айдагулова С. В., Григорьева Э. В.

Поиск молекулярных маркеров метастазирования и прогноза при раке предстательной железы остается актуальной задачей. В данной работе изучена взаимосвязь экспрессии генов гепараназы-1 (HPSE1) и Д-глюкуронил С5-эпимеразы (GLCE) с ранним рецидивом заболевания и метастазированием через 2,5 − 3 года после постановки диагноза. Показано, что отношение уровней экспрессии генов HPSE1 / GLCE > 1 может служить прогностическим маркером рецидива заболевания и тенденции опухоли к мета стазированию. Полученные данные позволяют предложить использовать этот параметр как молекулярный маркер для диагнос тики метастатического процесса и оценки прогноза течения заболевания.

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Кунин И.С., Бобоев М.М., Куценко О.С., Мостович Л.А., Айдагулова С.В., Григорьева Э.В.,

Molecular markers for metastatic prostate adenocarcinoma

The search of molecular markers of metastasing and prognosis in prostate cancer remains an urgent task. In this study, we investigated the relationship of gene expression heparanase-1 (HPSE1) and D-glucuronil C5-epimerase (GLCE) with early disease relapse and metastasis of a 2,5 − 3 years after diagnosis. It was shown that the ratio of the expression levels of genes HPSE1/GLCE > 1 may serve as a prognostic relapse marker and trends of the tumour to metastasis. The data obtained suggest to use this option as a molecular marker for the diagnostics of metastatic process and the disease prognosis.

Текст научной работы на тему «Молекулярные маркеры метастазирования аденокарциномы предстательной железы»

Молекулярные маркеры метастазирования аденокарциномы предстательной железы

И.С. Кунин1, М.М. Бобоев2, О.С. Куценко3, Л.А. Мостович3, С.В. Айдагулова1, Э.В. Григорьева3

1ГБОУ ВПО Новосибирский ГМУ Минздрава России;

2Новосибирская областная клиническая больница;

3ФГБУНИИ молекулярной биологии и биофизики СО РАМН, Новосибирск

Контакты: Игорь Семенович Кунин I.S.Kunin@ngs.ru

Поиск молекулярных маркеров метастазирования и прогноза при раке предстательной железы остается актуальной задачей. В данной работе изучена взаимосвязь экспрессии генов гепараназы-1 (HPSE1) и Д-глюкуронил С5-эпимеразы (GLCE) с ранним рецидивом заболевания и метастазированием через 2,5-3 года после постановки диагноза. Показано, что отношение уровней экспрессии генов HPSE1/GLCE > 1 может служить прогностическим маркером рецидива заболевания и тенденции опухоли к мета-стазированию. Полученные данные позволяют предложить использовать этот параметр как молекулярный маркер для диагностики метастатического процесса и оценки прогноза течения заболевания.

Ключевые слова: аденокарцинома предстательной железы, молекулярные маркеры метастазирования, гепараназа-1, Д-глюку-ронил С5-эпимераза

Molecular markers for metastatic prostate adenocarcinoma

I.S. Kunin1, M.M. Boboev2, O.S. Kutsenko3, L.A. Mostovich3, S.V. Aidagulova1, E.V. Grigorieva3

Novosibirsk state medical university;

2Novosibirsk regional clinics;

3Institute of molecular biology and biophysics, Siberian Division of RAMS, Novosibirsk

The search of molecular markers of metastasing and prognosis in prostate cancer remains an urgent task. In this study, we investigated the relationship of gene expression heparanase-1 (HPSE1) and D-glucuronil C5-epimerase (GLCE) with early disease relapse and metastasis of a 2,5-3 years after diagnosis. It was shown that the ratio of the expression levels of genes HPSE1/GLCE > 1 may serve as a prognostic relapse marker and trends of the tumour to metastasis. The data obtained suggest to use this option as a molecular marker for the diagnostics of metastatic process and the disease prognosis.

Key words: prostate adenocarcinoma, molecular markers for prostate cancer metastasis, heparanase-1, D-glucuronyl C5-epimerase

Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее распространенных злокачественных заболеваний у мужчин. Его основная опасность заключается в длительном бессимптомном течении, в результате чего заболевание часто диагностируется уже на последних стадиях, осложненных метастазиро-ванием опухоли в другие органы. Однако даже при своевременной диагностике РПЖ одним из самых актуальных вопросов остается оценка вероятности метастатического процесса и выбор оптимальной стратегии лечения пациента [1, 2]. К сожалению, на сегодняшний день в клинической практике отсутствуют надежные клинические или молекулярные маркеры, определяющие склонность опухоли к метаста-зированию [3, 4].

Фундаментальные исследования в этой области позволили выявить ряд перспективных генов, экспрессия которых ассоциирована с метастатическим процессом и которые могут быть использованы как потенциальные молекулярные маркеры метастазирования [5]. В основ-

ном это гены, прямо или косвенно связанные с поддержанием нормального клеточного микроокружения и контакта клетки с внеклеточным матриксом [6, 7]. Одним из наиболее перспективных среди них является гепараназа-1 (HPSE1), которая разрушает гепарансуль-фаты (ГС) клеточной поверхности и усиливает адгезию и миграцию опухолевых клеток [8, 9]. Активация HPSE1 в опухолях различной этиологии значительно коррелирует со степенью метастатического процесса, что позволило предположить его использование в качестве молекулярного маркера метастазирования [10, 11], в том числе при РПЖ [12]. В настоящее время ведутся работы по созданию антиметастатических препаратов, основанных на ингибировании активности HPSE1 в опухолевых клетках [13, 14].

Однако в последнее время становится все более очевидным, что для повышения надежности и специфичности прогноза необходимо использование не какого-то единичного маркера, а целой панели молекулярных маркеров [15]. Активность HPSE1 определяет состав ГС протеогликанов (ГСПГ) клеточной поверх-

ности, но значительный вклад в нее вносит также и активность системы биосинтеза ГС в клетке. Одним из основных ферментов биосинтеза углеводной части ГСПГ является D-глюкуронил С5-эпимераза (GLCE), которая необходима для синтеза функционально зрелых ГСПГ [16]. Подавление экспрессии этого гена приводит к структурным изменениям ГС клеточной поверхности и ассоциируется с повышением экспрессии ряда прометастатических белков [17, 18], что может вносить свой вклад в усиление метастатической активности опухолевых клеток и также использоваться как маркер метастазирования.

В связи с тем, что оба эти гена являются потенциальными маркерами склонности опухоли к метастази-рованию и вовлечены в один биохимический процесс биосинтеза ГСПГ, цель нашего исследования — анализ возможности их совместного использования в качестве молекулярных маркеров метастазирования и прогноза аденокарциномы предстательной железы.

Материалы и методы

Уровень экспрессии генов HPSE1 и GLCE в клеточных линиях и клинических образцах доброкачественной гиперплазии (ДГПЖ) и аденокарциномы предстательной железы определяли методом мультиплексной полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) [12, 18].

В работе использовали удаленные при хирургическом вмешательстве опухоли предстательной железы 20 пациентов в возрасте от 49 до 68 лет (7 — с ДГПЖ II стадии, 7 — с РПЖ и 6 — с РПЖ с метастазами). Во всех случаях рака в гистологическом заключении опухоль классифицировалась как ацинарная аденокарцинома предстательной железы. Материал немедленно фиксировали в RNALater (Invitrogen). Для прогностической оценки исследуемых молекулярных маркеров использовали результаты очередного контрольного обследования пациентов через 2,5-3 года после операции. От всех пациентов имеется письменное информированное согласие на участие в исследовании; работа выполнена в соответствии с этическими принципами Хельсинкской декларации.

Клеточные линии LNCaP, PC3 и DU145 получены из Каролинского института (Стокгольм, Швеция) и поддерживались в питательной среде RPMI с добавлением 10 % фетальной бычьей сыворотки, 2 мМ глютамина, 100 Ед пенициллина, 100 мг/мл стрептомицина в атмосфере 5 % СО2. Для анализа клетки снимали обработкой 1 % трипсин-ЭДТА (Sigma).

Суммарную РНК выделяли из 50-100 мг ткани или 5-106 клеток с использованием реактива TRIZOL (Invitrogen), обратную транскрипцию проводили с 1 мкг выделенной РНК с использованием о%о(ёТ)-праймеров и M-MLV — обратной транскриптазы (Promega) по рекомендациям производителей. Ампли-

фикацию HPSE1 и GLCE проводили на амплификато-ре Терцик (ДНК-Технология, Россия) в течение 10 циклов, после чего в реакционную смесь добавляли праймеры для гена глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназы (GAPDH) и проводили еще 22 цикла амплификации. Были использованы следующие условия: 5 мин при 95 °С, далее 32 цикла по схеме 30 с при 95 °С, 30 с при 59 °С, 60 с при 72 °С, 10 мин при 72 °С.

Для реакции использовали праймеры: •GAPDH-F — 5’-GGGCGCCTGGTCACCAG-3’ и GAPDH-R — 5’-AACATGGGGGCATCAGCAGAG-3’ (размер ПЦР-фрагмента 350 п.о.);

•HPSE1-F — 5’-GTAGTGATGCCATGTAACTGAATC-3’ и HPSE1-R — 5’-TTCGATCCCAAGAAGGAATCAAC-3’ (размер ПЦР-фрагмента 585 п.о.);

•GLCE-F — 5’-AAGGGAGACGAGAGGGGAACGAA-3’ и GLCE-R 5’-GCCACCTTTCTCATCCTGGTTC-3’ (размер ПЦР-фрагмента 915 п.о.).

Анализ продуктов ПЦР проводили методом горизонтального гель-электрофореза в 1,8 % агарозном геле в буфере ТВЕ (pH 8,0) с последующим окрашиванием бромистым этидием (1 мкг/мл). В качестве стандарта молекулярной массы использовали маркерную ДНК 1 kb (Fermentas). Сканирование геля проводили в ультрафиолетовом свете с помощью видеосистемы DNA Analyzer (Москва), полуколичественный анализ экспрессии генов — при помощи компьютерной программы Total Lab (Nonlinear Dynamics, Соединенное Королевство); уровень экспрессии генов оценивали в относительных единицах как отношение интенсивности амплифицированного фрагмента гена к интенсивности фрагмента стандартного гена GAPDH.

На первом этапе исследования уровень экспрессии генов HPSE1 и GLCE был определен в клеточных линиях РПЖ LNCaP, PC3 и DU145, которые характеризуются различной степенью гормонозависимости и метастатической активности (рис. 1). По результатам мультиплексной ОТ-ПЦР, уровень экспрессии HPSE1 наиболее высок в гормононезависимой метастазирую-щей клеточной линии DU145, в то время как GLCE в этой линии практически не экспрессируется. И наоборот, наименее злокачественная, гормонозависимая, неметастазирующая клеточная линия LNCaP демонстрирует минимальную экспрессию HPSE1 и максимальную экспрессию GLCE.

Эти данные позволили предположить, что именно такое сочетание экспрессии указанных генов (повышение экспрессии HPSE1 и снижение экспрессии эпимеразы) может являться молекулярным маркером агрессивности злокачественного процесса. Для подтверждения этого предположения экспрессия HPSE1 и GLCE была определена в одних и тех же клинических образцах опухолей предстательной железы (рис. 2).

LNCaP PC3 DU145

LNCaP PC3 DU145

Рис. 1. Экспрессия генов HPSE1 и GLCE в клеточных линиях рака предстательной железы. Мультиплексная ОТ-ПЦР, в качестве стандартного гена использован ген GAPDH

Согласно полученным данным ни в одном из образцов ДГПЖ, используемых в качестве контроля, не было выявлено такой комбинации экспрессии исследуемых генов, даже при наличии высокого уровня экспрессии HPSE1 (№ 16, 19, 20), экспрессия эпиме-разы в этих образцах была на нормальном уровне, а если и была снижена (№ 44, 45), это не сопровождалось повышенным уровнем экспрессии HPSE1. Однако именно такая комбинация экспрессии HPSE1 и эпи-меразы была обнаружена при аденокарциноме предстательной железы (№ 2, 5, 21, 46).

Соотношение уровней экспрессии генов HPSE1 и GLCE может быть выражено в виде общего графика, характеризующего каждого пациента по этому параметру (рис. 3).

Было показано, что и все исследованные образцы ДГПЖ, и большинство аденокарцином предстательной железы характеризуются соотношением HPSE1/

Через 2,5-3 года после оперативного лечения аденокарцином рецидив заболевания был отмечен для пациентов № 5 (метастазы, летальный исход), № 21 и 43 (локальные метастазы, рецидив) (см. рис. 3). Двое

1 16 19 20 25 44 45 2 3 4 5 8 15 17 18 21 24 39 43 46

Рис. 2. Экспрессия генов HPSE1 и GLCE в образцах с доброкачественной гиперплазией и аденокарциномой предстательной железы. Мультиплексная ОТ-ПЦР, в качестве стандартного гена использован ген GAPDH. Каждая реакция проводилась трижды, приведены средние значения ± SD (программа OriginPro 8.1)

ДГПЖ І Аденокарцинома I

Рис. 3. Соотношение экспрессии генов HPSE1 и GLCE в образцах с доброкачественной гиперплазией и аденокарциномой предстательной железы

других пациентов (№ 2 и 46) не имели рецидива заболевания за этот период времени, однако у них соотношение HPSE1/GLCE > 1, и они могут быть отнесены к группе риска и нуждаются, по-видимому, в более пристальном наблюдении.

Полученные результаты хорошо согласуются с клиническими данными по оценке прогноза течения заболевания у исследованных пациентов. Согласно клиническим показателям (ПСА, сумма баллов по Глисону — индекс Глисона, Т№М), полученным при первичном обследовании пациентов, хороший прогноз имели 4 пациента (уровень общего ПСА крови в пределах 0,8 — 6,8 нг/мл, индекс Глисона > 5, стадия процесса Т1-2) и плохой прогноз — 9 пациентов (уровень общего ПСА в крови варьировал от 19 до 33 нг/мл в сочетании с индексом Глисона от 7 до 9, стадия Т3-4).

Все 4 пациента с плохим прогнозом, определенным по предлагаемому молекулярному маркеру (HPSE1/GLCE > 1), попали в группу с плохим клиническим прогнозом, что подтверждает возможность использования данного маркера для определения прогноза течения заболевания и выбора оптимальной стратегии лечения пациентов.

Полученные результаты полностью подтверждают опубликованные данные о важной роли ГСПГ для функционирования нормальной ткани [8]. При злокачественной трансформации количественно-качественный состав ГСПГ нарушен, при этом молекулярные механизмы этого процесса остаются неизвестными [19]. В последние годы появляется все больше свидетельств важной роли системы метаболизма ГС, включающей в себя как их биосинтез, так и деградацию. Среди наиболее характерных изменений отмечены усиление экспрессии HPSE1 [10, 11] и снижение экспрессии GLCE [17, 18], которые были предложены в качестве маркеров прогрессирования, то есть вероятности метастазирова-ния опухоли при РПЖ.

В данной работе нами впервые была исследована экспрессия этих генов в одних и тех же образцах опухолей и показано, что соотношение уровней экспрессии HPSE1/GLCE может служить более надежным

молекулярным маркером метастазирования, чем мономаркер HPSE1.

Разделим условно пациентов на группы с высоким (HPSE1/GLCE > 1) и низким (HPSE1/GLCE 1) у 2 пациентов (№ 5 и 21) наступил рецидив заболевания, который протекал наиболее быстро и остро у пациента с наиболее высоким соотношением HPSE1/GLCE (№ 5, метастазы, летальный исход). В целом точность прогноза составляет 50 % от общего числа пациентов в этой группе даже на таком коротком временном промежутке, как 2,5-3 года. Можно предположить, что пациенты № 2 и 46 (исходный уровень ПСА 21 и 12 нг/мл соответственно) находятся в группе риска по возможному рецидиву заболевания и нуждаются в более пристальном контроле течения заболевания, что будет проверено на следующем этапе исследований (через 5 лет после постановки диагноза).

Среди остальных 9 пациентов с низким соотношением этих параметров (HPSE1/GLCE

Свидетельство о регистрации СМИ Эл № ФС77-52970

Молекулярно-генетические профили при раке предстательной железы

Во множестве публикаций, посвященных раку предстательной железы, заметное место отводится исследованиям на уровне генного аппарата. Результаты публикаций последних лет проливают свет на многие аспекты регуляции клеточного роста и ее зависимости от генной экспрессии, а также на выяснение молекулярных механизмов превращения нормальной клетки в опухолевую. В резолюции 2-го съезда онкологов стран СНГ (Киев, 2000) подчеркивалась настоятельная необходимость идентификации генов и их продуктов, которые могут служить маркерами опухолевого роста и молекулярными мишенями при разработке высокоспецифических лечебных средств нового поколения.

Предстательная железа, как в возрастном аспекте, так и в условиях развивающихся предопухолевых и злокачественных процессов представляет идеальную модель для изучения молекулярно-генетических профилей. Молекулярная онкология играет все возрастающую роль, и уже сделаны открытия, касающиеся главных механизмов, лежащих в основе развития и прогрессирования рака простаты. Понимание этих механизмов дало возможность выявить факторы, определяющие вероятность метастазирования опухоли. К ним относится и потеря функции E-cadherin, что может помочь клиницистам выбрать наиболее оптимальную, индивидуально обоснованную стратегию лечения.

Процессы локальной инвазии и метастазирования могут возникать в результате нарушения нормальной клеточно-клеточной и клеточно-материнской адгезии, которая обусловлена молекулами клеточной адгезии. Среди них идентифицирован Е-cadherin, выполняющий роль супрессора опухолевой инвазии и метастазирования. E-cadherin является ключевым медиатором клеточно-клеточной адгезии, которая осуществляется путем его взаимодействия с группой субмембранных белков при участии катенинов (а, В и у-катенины), которые служат для закрепления E-cadherin на микроволокнах клеточного скелета.

Уровень содержания E-cadherin соответствует инвазивным и метастатическим свойствам опухолей. Уменьшение уровня E-cadherin может приводить к уменьшению клеточной адгезивности и, соответственно, потенциальной инвазивности раковых клеток. По-видимому, молекулы клеточной адгезии действуют как ключевые ингибиторы клеточной подвижности, тканевой целостности и поддержания дифференциации. Следовательно, потеря экспрессии E-cadherin ассоциируется с плохим клиническим прогнозом и является лимитирующим уровнем в прогрессировании этой болезни.

H.H.Schlechte et al. (2000) подтверждают, что одним из ключевых медиаторов, действующих как опухолевый супрессор в отношении прогрессии рака простаты, является E-cadherin (катениновый комплекс), поскольку те клеточные линии, которые обладают полным набором компонентов этого комплекса, имеют низкий инвазивный потенциал.

В начальной стадии развития рака предстательной железы генетические исследования позволяют определить те вещества, которые направленно действуют на активирование запрограммированной смерти клеток, ингибицию сигнальной трансдукции (передача активирующего сигнала от клетки к клетке), устранение теломеразной активности, а также, как указывалось ранее, использование дифференцированной терапии. Следовательно, одной из наиболее актуальных клинических проблем урологической онкологии является точное определение биологической агрессивности индивидуального злокачественного процесса. Наиболее перспективны исследования по определению различий в экспрессии генов между раковыми клетками и нормальными эпителиальными клетками простаты.

Доказано, что появление мутации гена р53 — своеобразного «молекулярного полицейского» или «ангела-хранителя человеческого генома», может рассматриваться как ранний признак в канцерогенезе рака предстательной железы (рис.20, 21). H.H.Schlechte et al. (2000) нашли, что у пациентов с мутацией гена р53 в ткани простаты при наличии аденомы и ПИН в дальнейшем течении значительно чаще развивается рак простаты по сравнению с группой, где эти изменения отсутствуют.

Рис. 20. Мутация опухольсупрессорного гена р53 ведет к утрате контролирующего механизма и поддерживает ненормальный клеточный рост

Нормальная функция белка р53 включает регулирование критических клеточных реакций, вовлекающих G1 и G2-стадии клеточного цикла в реакции поражения ДНК и апоптоза, вызванного некоторыми стимулами типа ДНК-разрушающих средств и гипоксии (L. Н. Hartwell, М. D. Kastan, 1994; Н. Hermeking, С. Lengauer, К. Polvak et al., 1997).

Рис. 21. Справа — выраженная экспрессия гена р53 при раке простаты (иммуногистохимия)

V.Srikantan и S.Srivastava (2003) предлагают гипотетическую модель генеза рака предстательной железы. В основу закладываются молекулярные профили, которые ведут к нарушению дифференциации простатических клеток, прогрессии и началу метастазирования. Модель представляется как интерпретация генетических событий, которые включены в генез комплексного фенотипа новообразований простаты (схема 1).

Ограниченный органом рак простаты при одновременно имеющейся простатическую интраэпителиальную неоплазию (ПИН) высокой градации несет генетические альтерации, которые и представляют собой «молчащий» комплекс.

Схема 1. Гипотетическая модель развития рака простаты

Большинство исследований указывают на низкий процент нарушений р53 при раннем локальном раке предстательной железы. Некоторые специалисты отмечают и другой факт. Так, R.P.Henke et al., Т. Bauer et al. считают, что структура окрашивания р53 может быть центральной, и такая «центральная позитивность р53» служит независимым прогностическим индикатором для рецидива рака простаты после радикальной простатэктомии. Высокое содержание белка р53 было найдено в опухолях с высокой градацией шкалы Глисона, высокой патологической стадией и заметной клеточной пролиферацией.

Независимо от точного выбора времени мутаций р53 можно предположить, что мутация связана с прогрессией болезни. Большее количество расстройств р53 замечено в нелеченых метастатических опухолях, чем в нелеченом первичном раке простаты.

Инвазивный, вышедший за пределы органа рак простаты, представлен генетическими событиями, которые наблюдаются при ПИН высокой градации. Весьма вероятно, что они являются предшественниками или дозлокачественными изменениями (клетками) в простате, которые еще не обнаружены, они новые или уникальные, специфические для рака альтерации (рис.22).

Обобщенный вариант генетической нестабильности при раке простаты говорит о том, что отдельные, предрасполагающие, гены могут ассоциироваться с подвидами «семейного» рака. Короткие CAG, повторы AR-гена и IGF-1-уровни могут также сочетаться с высоким риском рака простаты. Ассоциирующиеся с раком простаты аллельные потери в специфических областях различных хромосомных локусов 6q, 7q, 8р, 13q, 17q, 18q могут «спрятать» TGS (опухольсупрессорные гены), которые необходимо идентифицировать. Прибавление на 8q нередко выявляется при раке простаты. Аллельные потери на 8р — наиболее частые генетические альтерации при раке простаты. Следует отметить частые генетические мутации PTENI (10q).

Рис. 22. Молекулярные и клеточные изменения в процессе развития рака предстательной железы (по Rinker-Schaeffer et al., 1994, с изменениями)

Альтерации р53, bcl-2-генов обнаруживаются как при локальном раке простаты, и более часто — при прогрессирующих формах. Напрашивается логический вывод: идентификация генов должна проводиться на участке хромосомы, наиболее часто повреждаемой при раке. Опухолевые супрессорные гены создают уязвимые места для критического повреждения ДНК. Центральную роль в контроле клеточной пролиферации, дифференцировании и апоптозе играет протоонкоген с myc, локализованный на хромосоме 8q24.

Сверхэкспрессия этого гена принадлежит к наиболее распространенным «молекулярным дефектам» в опухолях. При раке предстательной железы, особенно в случаях прогрессирующих, метастатических и андрогеннезависимых опухолей, обнаруживаются чаще других амплификации в регионе хромосомы 8q24 (N.N.Nupponen et al, 1998; J.Kamradt et al., 2003). Отчетливая амплификация c-myc определяется в 8% первичных опухолей, в 21% — при метастазах в лимфоузлы, а также в 33% при первичных опухолях перед антиандрогенной и в 57% после антиандрогенной терапии (R. B.Jenkins et al., 1997).

K.Sato et al. (1999) описывают при локально-прогрессирующем раке простаты (pT3N0M0) определенную корреляцию между myc-амплификацией и частотой рецидивирования, а также послеоперационной выживаемостью после радикальной простатэктомии. Низкий уровень выживаемости обнаруживается при одновременной потере короткого плеча хромосомы 8 в области 8р22.

Молекулярные маркеры

На протяжении более четверти века активно ведутся поиски механизмов осуществления составляющего основу живого организма клеточного цикла, который одинаков для простейших растений, животных и человека. Важнейшей стороной этих фундаментальных исследований может быть открытие естественного, генетически детерминированного процесса нормального клеточного цикла, знания которого пролагают пути к пониманию процессов клеточного деления и раковых образований.

Выяснение нескольких принципиальных вопросов составляет приоритет молекулярно-биологических исследований — возмещается ли отмирающий клеточный материал или же он должен вновь воссоздаваться в процессе роста и клеточного деления, участвуя в механизмах последнего? Что детерминирует внешний сигнал к началу клеточного деления?

Поставленные вопросы отчасти решены учеными L.Н.Hartwell, P.M.Nurse и R.T.Hun, которым была присуждена Нобелевская премия в области медицины за 2001 г. С помощью генетических и молекулярно-биологических методов они идентифицировали протеины, управляющие делением клетки и удвоением наследственного начала. L.H.Hartweel открыл в дрожжевых грибках ряд генов, контролирующих клеточный цикл. Они были названы им «Checkpoint-Proteine» (контролирующими деление белками). Их роль подтверждена при синтезе ДНК, который не нарушается за счет энзимов, корригирующих отдельные ошибки. Помимо этого он обнаружил так называемый «старт» — ген, играющий центральную роль в начале всякого клеточного цикла.

P.M.Nurse идентифицировал первую циклинзависимую киназу у человека. Она принадлежит к группе активных молекул, разделяющих S-фазу и за счет восстановленного фосфорилирования оказывает в дальнейшем влияние на протеины.

Фосфатнагруженные протеины удваивают число хромосом и благодаря соответствующим химическим модификациям могут регулировать синтез ДНК. Он установил, что эти эссенциальные функции циклинзависимой киназы возможны в условиях эволюционного процесса.

R.T.Hunt выяснил, что если клетка получает сигнал к репродукции и переходит в фазу G1, то в клеточном ядре обнаруживаются циклиновые белки. Во время роста клетки циклином активизируется циклинзависимая киназа. Начинается удвоение хромосомы. К этому моменту циклин снова перестраивается для того, чтобы избежать увеличения наследственной массы в образцах удвоения. Это является важнейшим механизмом заключительного клеточного цикла. Описываемые закономерности клеточного цикла отражены на рис. 23.

Рис. 23. Клеточный цикл

Остановимся более подробно на процессах клеточного деления, который традиционно подразделяется на четыре фазы: G1, S, G2 и М. Наиболее дифференцированные простатические клетки находятся в фазе G1, располагаясь в «нише 1», когда клеточная активность не видна.

Фаза S означает «синтез» ДНК. Во время этой фазы происходит собственно репликация ДНК клеточных хромосом (R. S. Kirby et al., 2001). Процесс репликации является очень точным: последовательности новых спиралей комплементарно полностью соответствуют первичному шаблону, а каждая часть хромосомальной ДНК является его полной копией — не более и не менее. Экспрессия некоторых генов, продукты которых необходимы для репликации ДНК (например гистоновые протеины), ограничиваются исключительно S-фазой.

Фаза G2 характеризует «нишу 2» — второй перерыв в видимой интрацеллюлярной активности. При переходе от S к С2-фазе репликационный механизм посылает сигналы о том, что синтез ДНК завершен. Природа этих сигналов неизвестна, но клетки при этом входят в фазу G2 и «готовятся» к митозу.

Фаза М обозначает «митоз» — конденсацию хромосом, когда они становятся видимыми как отдельные структуры. При этом два микротубулярных организатора (или веретенообразные полюсные тельца) движутся в противоположные стороны от ядра, а концы микротрубочек растут от двух веретенообразных полюсных телец, формируя митотическое веретено. Некоторые из этих микротрубочек начинают прикрепляться к так называемым «кинетохорам» на хромосомах.

Затем прикрепленные хромосомы начинают выстраиваться на «метафазной площадке» (плоскость, которая располагается посередине между веретенообразными полюсными тельцами). Когда все «кинетохоры» прикреплены к микротрубочкам на метафазной площадке, поступает биохимический сигнал и начинается анафаза. Хромосомы поступательно движутся к противоположным полюсам. В заключение клетка разделяется надвое, образуя две дочерние клетки, находящиеся в фазе G1. Результатом такого воздействия может быть увеличение клеточного деления и, следовательно, возможность изменения самой клетки.

Среди новых маркеров рака предстательной железы заметное место занимает инсулинподобный фактор роста (ИФР-1), который является митогеном для эпителиальных клеток, стимулирующих прогрессию клеточного цикла от G1 до S-стадии.

Каково же значение последних достижений в генетической и молекулярной биологии для распознавания и терапии злокачественных новообразований, в том числе и рака предстательной железы? Упомянутые ранее исследования лауреатов Нобелевской премии 2001 г. являются определяющими для понимания хромосомальных отклонений (аберраций) во вновь генерированных клетках. При недостаточности адекватно функционирующего контроля в клеточном цикле возникает отчетливый беспорядок прежде всего в делении или потере хромосом.

Гены, кодирующие молекулы циклинзависимой киназы или циклин, могут трансформироваться в онкогены или соединяться с опухольсупрессорными генами. Потеря контроля над клеточным циклом ведет к возможному избыточному росту клеток. В опухолях у человека, включающих рак предстательной железы, обнаруживаются большие количества молекул циклинзависимой киназы и циклина. В этом плане перспективным представляется разработка ингибиторов молекул циклинзависимой киназы. Медикаменты должны вмешаться в сошедший с правильного пути клеточный цикл в опухолевых клетках.

В клеточном цикле активно участвуют теломеры — повторные последовательности ДНК в конце хромосом. После каждого цикла теломеры сокращаются, и по достижении критической длины клетка прекращает разделяться. В процесс включается фермент теломераза, которая может воссоздавать теломеры хромосом после разделения клетки и, таким образом, восстанавливать ущерб, который наносится нормальным взрослым соматическим клеткам в течение последовательных митотических циклов.

С увеличением теломеразной активности естественный контроль смерти клетки нарушается. Клетки становятся как бы «бессмертными». Нужно особо подчеркнуть, что деятельность теломераз более активна в раковой ткани эпителиальных клеток по сравнению с нормальными зонами предстательной железы.

Вследствие высокой частоты и одновременно медленного роста рак простаты занимает особое место среди всех злокачественных опухолей. Необычность рака простаты как опухоли состоит еще и в том, что его диагностическое и терапевтическое окна очень узкие. Так, с одной стороны, имеющаяся небольшая ограниченная опухоль в предстательной железе клинически ничем себя не проявляет и, следовательно, не оказывает никакого влияния на содержательность и активность жизненной позиции мужчины.

С другой стороны, рак предстательной железы довольно часто диагностируется поздно, когда выбор адекватного вида лечения оказывается затруднительным либо вовсе невозможным. В этой связи следует отметить, что решающим фактором выживаемости пациентов является биологический потенциал опухоли к началу метастазирования. Именно этим обстоятельством можно объяснить интенсивные разработки раннего распознавания с соблюдением принципов достоверности и объективности.

В этом плане особую актуальность приобретает разработка направления, в котором будет совершенствоваться «движение» рака простаты. Многие виды предраковых заболеваний в предстательной железе возникают в более раннем возрасте, чем их злокачественные эквиваленты, и в более позднем периоде жизни их частота увеличивается параллельно с возрастанием числа гистологически сформированных и клинически манифестных злокачественных заболеваний.

Раковая прогрессия — это комплексный многоступенчатый процесс, который начинается с трансформации нормальных клеток и продолжается с ростом, инвазией и метастазированием опухоли (рис.24). Хотя точные пути, которые собственно приводят к возникновению рака предстательной железы еще остаются не выясненными, революция последнего десятилетия в молекулярной генетике внесла определенную ясность в клеточные основы данного процесса.

Индукция и прогрессия простатического рака может, в основном, рассматриваться как эволюционный процесс. Каждый вид рака развивается как независимая последовательность событий, в которых важную роль играют мутации, поскольку они обеспечивают прогрессию роста опухоли, обычно за счет увеличения уровня клеточного деления. Этот процесс ступенчатый, и каждая мутация должна происходить внутри клона, что является продолжением предварительной мутации. Термин «мутация» включает отдельные стабильные изменения генетической экспрессии и иначе называется эпигенетическим событием.

К настоящему времени установлено, что наиболее частые изменения обусловлены метилированием, которое повреждает генную экспрессию и является таким же стабильным, как и менее частые «истинные» мутации, называемые альтерациями (нарушение последовательности пуриновых и пилимидиновых оснований, составляющих ДНК). Специфические причины метилирования или альтерации при раке простаты пока не установлены. Допускается генетическая предрасположенность к раку простаты за счет делеции опухолевого супрессорного гена в области хромосомы lq 23-24.

Другой кандидатный ген локализуется на Х-хромосоме. Совсем иной ген, чувствительный к раку простаты, был открыт при широком геномном поиске. Механизмы онкогенеза включают активацию онкогенов таких, как cErb-B, классического онкогена, который при активации кодирует мутированную версию рецептора эпидермального фактора роста (EGF). Этот стволовой рецептор теряет экстрацеллюлярный компонент, который в норме связывает EGF. Таким образом, вместо соответствующего ответа на сигнальную молекулу, мутировавший рецептор стимулирует продолжающееся клеточное деление и не контролирует рост по тирозинкиназному сигнальному пути.

Рис. 24. Комплексный многоступенчатый процесс трансформации нормальных клеток предстательной железы в раковые

Наиболее известным и изученным, влияющим на гормональную зависимость рака простаты, является опухолевый ген-супрессор р53, который локализован на хромосоме 17 (17ql3), продукт его считается основным из регуляторов клеточного цикла. Ген достаточно полно охарактеризован благодаря получению его пространственного изображения (рис. 25).

Основной функцией Р53 как супрессора опухоли является то, что он опосредует клеточную реакцию на повреждение ДНК, чем поддерживается стабильность генома. Нормальная функция этого белка состоит в сохранении клетки в фазе покоя, она либо способна перейти в фазу митоза (деления), либо подвергнуться апоптозу. Наличие дефекта гена р53 фактически характерно для всех опухолей человека, независимо от их типа и локализации.

Рис. 25. Опухолевый супрессорный ген р53

Ген р53, подавляющий опухоль, и протоонкоген bcl-2 стоят в ряду самых важных регуляторов роста клеток и апоптоза. Мутации в аллели р53 приводят к продленному полураспаду существования протеина, который затем выявляется при иммуногистохимическом подсчете. В отличие от других злокачественных опухолей, выделение р53 при локальном раке простаты — довольно редкое явление, но соотносится с прогрессированием опухоли, рецидивом и общим прогнозом. То же верно и для bcl-2, выделение которого происходит в 2,3%—26,9% первичных форм рака простаты (L. Bubendorf et al., 1996).

При детальном рассмотрении оказывается, что р53 — это TSG (tumor suppresse gen — опухолевый супрессорный ген), который участвует в регулировании клеточного цикла на стадии G/S (W.N.Linehan, 1992), а также регуляции апоптоза и действует как ингибитор репликации SV40 ДНК путем отделения антигенов Т-клеток (Т. Boulikas, 1997).

Протеин р53 подавляет связывание полимеразы ДНК на фоне повреждения ДНК на стадии контрольной точки G, клеточного цикла, останавливая таким образом репликацию клеток при наличии нестабильности хромосом. Мутация р53 приводит к непрерывной пролиферации клеток, несмотря на повреждение ДНК. результатом чего является распространение клеток с онкогеииым потенциалом. Ненормальное выделение р53 отмечается в 60% клеточных линий рака простаты с агрессивным течением (L. L.Nielson, D.S. Maneval, 1998). Доказано, что мутации р53 представляют собой независимые предвестники рецидива рака простаты после радикальной простатэктомии.

Еще один ген, р21, играет сходную с р53 роль, подавляя репликацию ДНК при сильном повреждении. Он кодирует протеин, что действует как ингибитор циклинзависимой киназы, индукция которой может также играть роль в репликации и восстановлении ДНК. Таким образом, недостаток функционального гена р21 приводит к сохранению клеточного цикла при наличии поврежденной ДНК.

Несколько иные функции выполняет ген bcl-2.

Протеин bcl-2 подавляет апоитоз клеток, он причастен к развитию клеток андрогенрезистентного рака простаты. Считается, что bcl-2 отвечает за слабую реакцию на противоопухолевые лекарственные препараты и лучевую терапию, что наблюдается при опухолях с блокированным апоптозом. Ген bcl-2, кодирующий белок, оказывает ингибирующее влияние на аноптоз. В связи с выраженной регулирующей ролью этого гена G. Blandino и S.Strano (1997) его называют «маятником судьбы клеток» (рис. 26).

Несомненно, существуют и другие подобные гены. Кроме онкогенов и опухолевых супрессорных генов, канцерогенез также включает потерю клеточно-клеточной адгезии, которая в норме поддерживает тканевую структуру и препятствует миграции клеток. В частности, делении E-cadherin или b-катенина приводит к повышению клеточной подвижности, предрасполагая к формированию метастазов.

Рис. 26. Иммуноокрашивание гена bcl-2: а — нормальная ткань, б — рак предстательной железы. Ген bcl-2 окрашен в коричневатый цвет

Рядом исследований последних лет идентифицированы гены, имеющие экспрессию в клетках только раковой опухоли предстательной железы и отсутствующие в неизмененных клетках эпителия. К этим генам относится ДДЗ/РСА 3. Дифференцированный фенотипический анализ показал наличие мРНК в злокачественной, а не в доброкачественной ткани простаты. Обнаруживается, что экспрессия ДДЗ является специфической для простаты и значительно выражена при ее раковом поражении. Можно с уверенностью утверждать, что клинические исследования определят, имеют ли эти либо другие молекулы диагностический, прогностический и терапевтический потенциалы.

Несколькими годами ранее предполагалось, что наиболее важной защитой против опухоли является собственная система иммунологического наблюдения. Рак, зародившись в эпителиальных клетках предстательной железы, обычно сначала развивается как узелок и сохраняет в себе последующую способность распространяться в региональные лимфоузлы или отдаленные органы, такие, как кости или легкие. При достижении опухолью размеров более 5 мм она начинает индуцировать развитие собственного кровоснабжения — ангиогенеза. Очевидно, что ангиогенез — это критическое событие в генезе как первичной, так и метастатической опухоли.

Источники: http://naukarus.com/molekulyarno-geneticheskie-markery-raka-predstatelnoy-zhelezy, http://cyberleninka.ru/article/n/molekulyarnye-markery-metastazirovaniya-adenokartsinomy-predstatelnoy-zhelezy, http://medbe.ru/materials/rak-prostaty/molekulyarno-geneticheskie-profili-pri-rake-predstatelnoy-zhelezy/

Комментировать
0
27 просмотров
Комментариев нет, будьте первым кто его оставит

Это интересно
Adblock detector